2013年，李毓芬先是与林佑威、张熙媛、杨晨联袂主演了现代都市剧《涛女郎》，李毓芬在剧中饰演了为爱忍辱负重的女主角田心，而该剧在江苏卫视播出后则取得了不俗的收视成绩；之后，李毓芬又客串出演了根据同名韩剧改编的现代爱情剧《原来是美男》；同年12月，李毓芬所属的女子团体Dream Girls发行了她们的首张团体专辑《美丽头条》，专辑收录了团体合唱曲《听你说》，李毓芬的独唱情歌《我跟她们不一样》等十首歌曲。
2014年，李毓芬与炎亚纶搭档主演了都市爱情剧《爱上两个我》，李毓芬在剧中饰演了美丽不服输的女主角陶乐思。
2015年，李毓芬与林佑威搭档主演了科幻偶像剧《来自未来的史密特》；随后，李毓芬又与修杰楷、陆明君等人合作主演了现代都市职场剧《迷徒Claire》；同年，她还与马可搭档主演了丛林探险电影《请勿靠近》。
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2016年，李毓芬加入了索尼音乐并发行了音乐单曲《是我不够好》；同年，李毓芬还与张睿家搭档主演了现代剧情片《最完美的女孩》。
